Robotman, Negative Man, Crazy Jane ou encore Elasti-Girl souffrent de handicaps ou ont été physiquement marqués par des accidents. Rejeté par la société et désormais dotés de super pouvoirs, tous ont trouvé un sens à leur vie en agissant pour le compte du Dr. Niles Caulder, un scientifique fou qui leur est venu en aide à un moment donné de leur vie et qu'ils aident à protéger la planète...
Des jeunes gens, en quête de gloire et de reconnaissance, doivent se frotter au public, le faire rire, et chaque soir l’affronter, seul sur scène, sans décor ni artifice. Parmi ces postulants, un petit groupe de comédiens profondément dévoués à leur art, unis par une belle amitié, mais aussi rivaux.
Les habitants de Wisteria Lane semblent mener une vie heureuse... en apparence seulement ! Car en y regardant de plus près, la réalité est bien différente. Les secrets des uns et des autres remontent peu à peu à la surface, faisant voler en éclat le vernis lisse de leur tranquille existence.
Les péripéties de 6 jeunes newyorkais liés par une profonde amitié. Entre amour, travail, famille, ils partagent leurs bonheurs et leurs soucis au Central Perk, leur café favori...