Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.
Les Muppets reviennent et pour la première fois, la vie personnelle et les relations entre les marionnettes, que ce soit au travail ou à la maison, seront explorées.