Persuadé de l'innocence de son frère Lincoln mais à court de solutions, Michael Scofield décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...
A la tête d'un magazine, Hank Foley consacre sa vie a débusquer des indices. Mais c'est le kidnapping de son épouse qui va l'embarquer dans l'une des plus incroyables aventures. Une carte au trésor cachée dans une vieille montre qu'elle détenait pourrait mener à une découverte cataclysmique.
Pour étudier scientifiquement le comportement humain, un scientifique enferme vingt volontaires dans un univers carcéral. Parmi eux, des "gardiens" et des "prisonniers". Mais la situation se détériore. L'expérience dépasse tout ce qui était prévu.