Une employée du Département d’État américain, mutée à l’ambassade de Londres, voit tous ses collègues mourir dans un attentat. Devenue la cible de tueurs et accusée de crimes qu'elle n'a pas commis, elle se lance dans une folle cavale...
Beaucoup de monde est à la poursuite de Charlie Mortdecai : des Russes fous furieux, les services secrets britanniques très remontés, un terroriste international et même sa somptueuse épouse…