Nell Serrano a la quarantaine, est à court d'argent et célibataire depuis peu. Lorsqu'elle décroche le seul emploi qu'elle puisse trouver, celui de rédactrice de nécrologies, elle commence à recevoir des conseils de vie d'une source improbable.
Après une dispute avec sa petite amie Ali, Tyler se retrouve dans les bras d'une inconnue, Grace. Le lendemain, il apprend qu'Ali est prête à recoller les morceaux tandis que Grace s'avère être une nouvelle élève déterminée à obtenir son homme.
Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.