Originaire de Kansas City où il naît le 29 novembre 1964 d'un père psychologue et d'une mère responsable de banque, Don Cheadle, dès l'âge de cinq ans, commence à s'intéresser à la scène, à travers la comédie et le jazz. Après une formation musicale et théâtrale pendant ses années de lycée, il s'engouffre dans la seconde voix pour ses études supérieures, en intégrant l'Institute of the Arts de Val...
Diplômé en art à l'Université de Denver, Don Cheadle passe de nombreuses auditions qui aboutiront en 1986 à une participation à la série télévisée Fame. Après une apparition dans Moving violations, ...