Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.
Le monde recèle de monstres lâchés dans la nature. Et ils sont la clef de notre évolution et du futur de notre race ! Avec l'aide de Will Zimmerman, de sa fille Ashley et de son majordome Bigfoot, le Dr Helen Magnus, traque ces créatures pour leur venir en aide et pour le besoin de ses recherches.