Un violent accident de voiture sur la route de Mulholland Drive sauve une femme de ses poursuivants. Hagarde, la belle s’enfonce dans la nature et se réfugie dans une demeure inoccupée. Le lendemain, Betty Elms débarque à l’aéroport de Los Angeles. Actrice, elle compte bien devenir une star, et sa tante, partie sur un tournage, lui prête son appartement. Dans la salle de bains, Betty découvre avec surprise l’accidentée, terrée et terrifiée. Prise de compassion pour l’infortunée, qui se révèle amnésique, elle décide de l’héberger tout en l’aidant à retrouver peu à peu des bribes de son passé. Leurs seuls indices résident dans un sac rempli d’argent et une mystérieuse clé bleue...
Par une froide après-midi du jour de l'an, Hank Mitchell, son frere aîné, Jacob, âme simple sur laquelle il a une grande influence et Lou, le copain de Jacob, découvrent dans l'épave d'un avion de tourisme recouvert par la neige le cadavre du pilote et un sac contenant quatre millions de dollars. Pour Jacob et Lou, tous deux au chômage, ...
Le Midwest, aux Etats-Unis, au début des années 70. Bobbie, un adolescent à la dérive, vit de petits larcins. C'est alors qu'il rencontre Mel, truand et dealer charismatique qui le persuade de voir plus grand. Avec Sid, son amie, Rosie, la copine de Bobbie, Mel met au point un gros coup. Ils touchent le gros lot. Mais revendre le butin s'avère plus dangereux que de l'acquérir...