Installé à New York dès 1987, Antoine Fuqua fonde sa propre société de production au sein de laquelle il réalise son premier court, intitulé Exit. Fortement sollicité par le milieu musical, il signe des clips pour Stevie Wonder, Coolio et Prince ainsi que des spots publicitaires pour les marques Honda, Reebok et Armani.

En 1997, Antoine Fuqua réalise son premier long métrage, Un tueur pour cible, film d'action porté par Chow Yun-Fat sur lequel plane l'ombre du cinéaste John Woo, d'ailleurs producteur exécutif. Trois ans plus tard, le cinéaste récidive dans ce registre en dirigeant Jamie Foxx dans Piégé. Mais c'est en 2001 qu'Antoine s'affranchit de ses influences et trouve son style avec le thriller Training day, qui vaut à Denzel Washington l'Oscar du Meilleur acteur en 2002.

Très prisé à Hollywood, le réalisateur varie les genres et dirige désormais les plus grands, tels Bruce Willis et Monica Bellucci dans le film de guerre Les Larmes du soleil (2003) ou encore Clive Owen et Keira Knightley dans la fresque épique Le Roi Arthur (2004). En 2006, le metteur en scène retourne à l'action pure avec Shooter, une production dans laquelle Mark Wahlberg incarne un tireur d'élite en bien mauvaise posture.

En 2009, L'Elite de Brooklyn, thriller policier dans lequel Antoine Fuqua dirige des acteurs renommés tels qu'Ethan Hawke, Wesley Snipes, Richard Gere ou encore Don Cheadle, est présenté, hors compétition, à la 66e Mostra de Venise.

Le natif de Pittsburgh reste dans le genre thriller/action en signant en 2013 La Chute de la Maison Blanche. Le cinéaste dirige Gerard Butler, aux prises avec des terroristes nord-coréens qui ont pris en otage le président des USA dans la Maison Blanche. Aaron Eckhart et Morgan Freeman complètent le casting de ce long-métrage.

Contrairement à ce dernier film sur lequel il était également producteur, il ne fait "que" réaliser Equalizer en 2014, un thriller où il retrouve Denzel Washington dans le rôle principal, en agent secret à la retraite luttant contre les criminels pour racheter ses actions passées. Compte tenu du succès du film (193 millions de dollars de recettes mondiales), il réalise une suite en 2018.

Censé s'attaquer ensuite au biopic de Tupac, le réalisateur choisit de repousser le projet pour se consacrer au film de boxe La Rage au ventre qui met en scène Jake Gyllenhaal, une nouvelle fois métamorphosé. Il poursuit avec le remake des Sept Mercenaires, toujours avec son acteur fétiche de Training Day, puis retrouve Mark Wahlberg pour Infinite, un film de SF et d'action sorti directement sur Prime Video en France en 2021. La même année, c'est sur une autre plateforme, Netflix, que sort le huis clos The Guilty, remake du film danois du même nom.