Blade et les vampires, ses anciens ennemis, doivent unir leurs forces pour faire face à une nouvelle menace : Jarek Nomak, le détenteur d'un virus hautement contagieux et mortel, et ses Reapers, créatures obéissant à ses ordres.
En 1890, Frank T. Hopkins, un agent du "Pony Express", envisage de participer avec son fidèle étalon Hidalgo à une prestigieuse course de chevaux qui se déroule dans un émirat arabe.
Dans un avenir proche, les élèves de la classe B de 3ème du collège Shiroiwa ont été amenés sur une île déserte par une armée mystérieuse : ils vont participer à un jeu de massacre dont la règle consiste à s'entretuer.
Sur la côte adriatique, le corps inanimé d'un homme est repêché par des marins. Ce dernier a miraculeusement survécu à ses blessures, mais il ne se souvient plus de rien. Pour découvrir son identité, il doit se rendre à Zurich...
Au 17e siècle, le capitaine Barbossa enlève la fille du gouverneur de Port Royal. Will, l'ami de celle-ci, se joint à Jack, un aventurier, pour se lancer aux trousses du capitaine. Mais il ignore qu'une malédiction frappe Barbossa et ses pirates...
Alors qu'Elizabeth et Will vont bientôt officialiser leur union, le célèbre capitaine Jack Sparrow ressurgit dans leur vie. Il a besoin de leur aide afin de se débarasser du légendaire capitaine Davey Jones et de ses guerriers avides de sang.