Après une enfance passée au Nouveau-Mexique et une scolarité médiocre, Freddie Prinze Jr s'installe à Los Angeles pour percer dans le cinéma. Le jeune homme n'a pas d'argent et aucune formation, mais la volonté de marcher sur les traces de son père Freddie Prinze (modeste acteur qui s'est suicidé alors qu'il n'avait que dix mois) est plus forte que tout.

C'est dans des shows télévisés que Freddie Prinze Jr. se fait d'abord remarquer à Hollywood. En 1996, il décroche son premier rôle sur grand écran en tant que petit ami de Claire Danes dans Par amour pour Gillian puis s'illustre dans une comédie noire sortie de manière assez confidentielle et intitulée The House of yes.

1997 est l'année du succès pour le jeune américain. Avec le film fantastique Souviens-toi... l'ete dernier, il devient la coqueluche du public féminin qui plébiscite son physique avantageux. En 1998, il joue dans le second volet, Souviens-toi... l'été dernier 2, puis se lance dans une série de films pour adolescents, parmi lesquels Elle est trop bien en 1999 ou Boys and girls en 2000.

Freddie s'illustre également dans des genres plus différents comme la science-fiction, avec Wing Commander en 1999, ou l'adaptation de dessin animé à succès, avec Scooby-Doo en 2002. Un film dans lequel il côtoie la comédienne Sarah Michelle Gellar, son épouse dans la vie. Il la retrouve sur les écrans en 2004 pour Scooby-Doo 2 : les monstres se déchaînent.

Puis, il se fait plus rare sur les plateaux de cinéma, privilégiant les séries. En témoigne sa prestation dans la sitcom Freddie qu'il porte, mais aussi ses apparitions dans Boston Justice, 24 heures chrono, Psych : Enquêteur malgré lui, Bones et Punky Brewster. Côté doublage, il prête (entre autres) sa voix à Kanan Jarrus dans Star Wars Rebels (2014 - 2018).

En 2025, il reprend son personnage de Ray Bronson dans Souviens-toi… l'été dernier, suite de Souviens-toi… l'été dernier 2.