Trois adieux est adapté du roman Tre ciotole: Riti per un anno di crise de Michela Murgia, paru en 2023 et fortement inspiré par l'expérience personnelle de l'autrice, décédée peu de temps après la publication. Ecrivaine queer et activiste, elle était également politicienne. Isabel Coixet déclare à son sujet : "Avec le temps, Michela Murgia est devenue une figure iconique de la culture italienne, aussi aimée que dérangeante, qui n’a jamais adouci sa voix. Ce qui m’a le plus émue dans son écriture, c’est sa capacité à trouver de la beauté dans le quotidien et dans la vulnérabilité."
La réalisatrice décrit son film comme "un appel à vivre" : "Le film parle de l’être humain et de notre difficulté à communiquer, de l’amour et de la mort, de la douleur et de notre obsession à vouloir l’effacer quand, en réalité, on ne peut pas l’éliminer, seulement apprendre à vivre avec. (...) Le film dit aussi que la vie est courte et qu’elle ne mérite pas d’être perdue en angoisses inutiles." Malgré son sujet, la cinéaste tenait à éviter d'utiliser un ton tragique ou solennel : "Au-delà de la grande fatalité humaine, jusqu’à ce que ce moment arrive, on est vivant ; et jusqu’à ce moment-là, il existe une pulsion de vie."
C’est l'écrivain Roberto Saviano qui a fait découvrir à Isabel Coixet l’univers de Michela Murgia avec le roman L’Accabadora. La réalisatrice avait adoré le livre mais a pourtant hésité avant d’accepter d’adapter Trois Adieux, notamment parce que le producteur lui avait présenté le projet après la disparition de l’écrivaine. À la lecture, elle a découvert une histoire qui dépassait largement le simple récit d’une rupture amoureuse. Pour préparer le film, elle a notamment rencontré des proches de Murgia, dont son dernier compagnon et ses enfants adoptifs : "Je voyais qu’ils nourrissaient un immense espoir que ce film existe, parce que c’était une manière pour elle de continuer à vivre."
Pour Isabel Coixet, Marta avait un visage avant même d’avoir un scénario : celui d’Alba Rohrwacher. La réalisatrice lui a proposé de s’engager alors que l’écriture n’était pas encore terminée, convaincue que sa présence faciliterait ensuite la construction du personnage : "C’est une actrice extraordinaire, au visage paradoxal : ancien, moderne, allemand, Renaissance italienne... D’une sensibilité extrême."
Pour filmer Rome, Isabel Coixet a délibérément tourné le dos aux monuments et aux quartiers touristiques qui ont déjà nourri tant de films. La réalisatrice a privilégié des lieux comme le Pigneto et Testaccio, à la recherche d’une capitale plus quotidienne, faite de commerces de quartier, de murs patinés et d’habitudes locales : "Ce qui m’a toujours plu à Rome, c’est qu’en marchant depuis le centre historique, on arrive dans des quartiers sans aucun touriste. Le monde-franchise est dévastateur : tout ressemble à tout, on voyage en quête d’authenticité pour retrouver les mêmes logos, les mêmes menus, les mêmes expériences formatées."