Pour son second long-métrage, Charlotte Dauphin a choisi de cumuler les casquettes de réalisatrice et d'actrice principale en incarnant Marthe. Ce choix s'est imposé à elle au cours de l'écriture : « Marthe était une telle investigation pour moi qu'il aurait été compliqué de la confier à quelqu'un d'autre ». Déjà marquée par une pointe de frustration sur son précédent film L'Autre où elle n'avait pas joué, la cinéaste souhaitait cette fois-ci aller au bout de sa démarche pour pleinement retranscrire la psychologie de son personnage.
Autour de Charlotte Dauphin s'articule un casting mêlant visages familiers du cinéma français et figures internationales. Le film réunit notamment Pascal Greggory, Finnegan Oldfield, Marisa Berenson, mais aussi l'actrice américaine Andie MacDowell dans le rôle de Lady Rain. La réalisatrice souhaitait composer avec des identités très diverses pour insuffler un relief inattendu à l'histoire, voyant en Andie MacDowell une figure capable d'apporter « une part d'exotisme » et un regard différent au récit.
Le tournage s'est notamment déroulé dans un lieu au design d'exception : le célèbre Palais Bulles. Utilisé pour être la demeure et le lieu d'exercice du Dr Rozère (Pascal Greggory), ce décor à l'architecture futuriste et organique participe directement au sentiment de vertige du film. La réalisatrice explique que le caractère maximaliste et déroutant du Palais Bulles imposait en contrepartie une mise en scène sobre et épurée, afin de ne pas sombrer dans l'excès ou le film de genre purement fantastique.
Pour créer l'ambiance envoûtante et le suspense du film, Charlotte Dauphin a fait appel au compositeur Michel-Ange Merino. La bande originale s'appuie principalement sur les instruments à cordes pour traduire le trouble psychologique du personnage principal. L'objectif de la réalisatrice et du compositeur était de concevoir une musique à la fois dissonante et lumineuse. Sur certaines séquences clés, la partition bascule ainsi délibérément vers un style baroque et chaotique pour marquer une perte totale de contrôle.
Pour façonner l'intrigue et l'atmosphère psychiatrique de Melpomène, la réalisatrice s'est appuyée sur ses propres recherches ainsi que sur la pensée du philosophe Michel Foucault. C'est notamment la réflexion de ce dernier — affirmant que seul le fou détient la vérité de la folie — qui a servi de point de départ au scénario. Charlotte Dauphin a ainsi cherché à immerger le spectateur directement dans la perspective de Marthe afin de lui faire ressentir le vertige du deuil et de la perte de repères.