Luca Guadagnino a découvert Queer alors qu’il était adolescent et vivait à Palerme. Ce roman de William S. Burroughs a immédiatement éveillé en lui une connexion émotionnelle intense : "J’étais sous le choc, totalement absorbé et investi dans le personnage central de William Lee, le double littéraire de Burroughs. Le puissant désir d’être avec quelqu’un qui me renvoie mon reflet, et avec qui je me sens entièrement connecté". Il a alors commencé à travailler sur une adaptation cinématographique dès ses 21 ans, mais cette version initiale du scénario est restée sur une disquette.
Bien que l’histoire se déroule principalement au Mexique et dans la jungle équatorienne, Luca Guadagnino a opté pour un tournage intégral en studio à Cinecittà, en Italie. Cette approche visait à refléter les émotions et les perceptions du personnage de William Lee, à travers un monde visuel artificiel et onirique : "Dans mon esprit, les images de Queer devaient venir des yeux et de l’esprit de William S. Burroughs."
Les décors, y compris une jungle entièrement recréée avec des plantes importées d’Amérique du Sud, ont été conçus pour évoquer un effet hallucinatoire rappelant Le Festin Nu, une autre œuvre phare de Burroughs.
Luca Guadagnino a soigneusement choisi les musiques pour refléter les thèmes émotionnels et culturels du film. Ainsi, la bande originale mélange des artistes des années 50 et 90, comme Nirvana, Sinéad O’Connor et Prince. Dans une scène marquante, William Lee erre dans les rues de Mexico, accompagné de Come as You Are de Nirvana. Le réalisateur explique : "Je voulais que l’angoisse de Kurt Cobain reflète celle de William S. Burroughs. Leur angoisse commune peut aider le jeune public d’aujourd’hui à se retrouver dans le personnage de William Lee."
Daniel Craig et Drew Starkey ont participé à un entraînement intensif au mouvement avec les chorégraphes Sol León et Paul Lightfoot pendant deux mois. Ce travail visait à préparer une scène psychédélique où leurs personnages fusionnent après avoir consommé de l’ayahuasca. Drew Starkey se rappelle : "C’était un entraînement très tactile… Cela nous a aidés à trouver comment leurs deux corps pouvaient bouger en tandem l’un avec l’autre, reflétant leur connexion émotionnelle profonde."
Trouver l’acteur parfait pour incarner Eugene Allerton, l’amant de William Lee, a nécessité une recherche approfondie. Luca Guadagnino a ainsi réalisé plus de 300 auditions avant de choisir Drew Starkey, connu pour son rôle dans la série adolescente Outer Banks. Le metteur en scène a été séduit par l’ambiguïté et la retenue naturelle de l’acteur : "Drew voulait absolument s’approprier le personnage de l’intérieur et de l’extérieur… Il a compris les ambiguïtés d’Eugene et sa “désincarnation”, pour reprendre les propres termes de Burroughs."
Le film comporte plusieurs scènes de sexe explicites, mais celles-ci sont également marquées par une grande tendresse entre les personnages. Daniel Craig a souligné l’importance de la confiance et de la sensibilité entre les acteurs : "Trouver la réalité de la scène en se débarrassant des artifices nous a aidés. Ces deux personnes s’aiment simplement parce qu’elles sont ensemble, l’une pour l’autre". Luca Guadagnino et les comédiens ont par ailleurs travaillé avec un coordinateur d’intimité pour garantir le confort des acteurs, tout en valorisant leur alchimie naturelle.
Le directeur de la photographie Sayombhu Mukdeeprom a utilisé des techniques de lumière inspirées des œuvres des peintres flamands. Ce style visuel, combiné à une utilisation presque exclusive de pellicule 35 mm, avait pour but de renforcer la dimension sensuelle et hypnotique du récit.
Le mot amour est le dernier que William S. Burroughs a écrit dans ses journaux intimes avant sa mort en 1997. Cette révélation a profondément marqué Luca Guadagnino et influencé sa vision du film : "Le livre raconte son amour pour Lewis Marker, un amour qui devait être douloureux… Mais ce mot, 'amour', donne une nouvelle profondeur à tout ce qu’il a écrit". Une phrase tirée des journaux de Burroughs, "Je ne suis pas queer, je suis désincarné", est même reprise dans les dialogues du film, créant un pont puissant entre le réel et la fiction.