La Route du Tabac est l'adaptation cinématographique d'une pièce de théâtre mise en scène par Jack Kirkland. Cette pièce s'inspire elle-même d'un roman éponyme de Erskine Caldwell, paru en 1932. Caldwell a aussi écrit Le Petit Arpent du Bon Dieu, qu'Anthony Mann portera à l'écran en 1958 sous le même titre.
La Route du Tabac est réalisé à un moment-charnière dans la carrière de John Ford. En effet, le cinéaste américain tourne à la fin des années 30 plusieurs œuvres très engagées où sont dénoncées la crise sociale, la précarité et l'oppression des minorités: Révolte à Dublin en 1936, et Les Raisins de la colère en 1940 d'après le célèbre roman de John Steinbeck. Ce dernier film est un véritable succès qui permettra alors à John Ford de tourner La Route du Tabac. Hélas, ce sera un véritable échec financier et artistique.
Dana Andrews et Gene Tierney étaient encore méconnus avant le tournage de La Route du tabac. Ils n'avaient que très peu joué au cinéma auparavant.