Le réalisateur John Hamburg, qui signe ici son deuxième film après Casses en tous genres (1998), est surtout connu pour son talent d'auteur comique. Il a notamment signé le scénario de Mon beau-père et moi et de Zoolander, deux films où apparaît... Ben Stiller.
Le tournage de Polly et moi se déroula de novembre 2002 à février 2003. Les prises de vue ont été effectuées à Los Angeles, dans les rues de New-York et en studio. L'un des moments forts de la comédie est la situation périlleuse vécue par Leland Van Lew... Celle-ci a été tournée un dimanche matin de janvier 2003, filmée par 10 caméras : le cascadeur professionnel Tim Rigby - qui double à cette occasion Bryan Brown - a sauté du haut de la tour AT&T, à Los Angeles.
Danny DeVito, mieux connu en tant qu'acteur - notamment pour son rôle de Ralph dans A la poursuite du diamant vert - est producteur de Polly et moi. Ardent défenseur de la comédie, il admire le travail du réalisateur et scénariste John Hamburg :"John rend tout son éclat à la 'sitcom', mot quelque peu galvaudé. Il utilise brillament le comique de situation en précipitant des personnages très réels dans des contextes extrêmes, parfois pénibles et douloureux".
Après deux collaborations avec Ben Stiller, c'est tout naturellement que le réalisateur John Hamburg s'est tourné vers lui pour interpréter Reuben Feffer :"J'avais travaillé récemment avec Ben Stiller sur Mon Beau-père et moi et Zoolander, et plus j'avançais dans l'écriture de Reuben, plus il me semblait être l'interprète idéal.".
Quant à Polly, il a trouvé immédiatement son interprète en Jennifer Aniston : "J'ai toujours aimé son travail dans 'Friends' (...). Je savais qu'elle renverrait brillament la balle à Ben dans des scènes comiques, et qu'elle avait aussi la capacité d'interpréter les scènes dramatiques du film."
Ben Stiller avait déjà travaillé avec Jennifer Aniston. Il a en effet participé en guest star à la série télévisée Friends. Il y incarnait, le temps d'un épisode de la quatrième saison, Tommy, un petit ami ombrageux de Rachel, interprétée par... Jennifer Aniston !
Philip Seymour Hoffman, qui incarne Sandy Lyle, le meilleur ami de Ben Stiller, s'était plutôt distingué, jusqu'alors, dans des films dramatiques. Son rôle d'ancienne star dans Polly et moi lui permet d'aborder une nouvelle tonalité comique :"Des films judicieusement choisis vous donnent ainsi l'occasion d'essayer à tout moment quelque chose de nouveau. Ici, il s'agissait d'entrer dans l'univers de John Hamburg, d'apprendre au contact de Ben, de profiter de sa grande expérience de la comédie (...). Mais en fin de compte, l'essentiel est pour nous tous de bien jouer et de savoir capter ce qui déclenchera le rire."