A 15 ans, R.J. est un adolescent presque ordinaire. Au lycée, il passe pour un loser et pas une journée ne passe sans que le beau gosse du lycée ne s'en prenne à lui. L'une de ses seules préoccupations reste Jenny, la jolie fille du lycée, qui ne sait même pas qu'il existe.
Son diplôme ayant été invalidé, Jeff, avocat, doit retourner à l'université. Entre les femmes au foyer fraîchement divorcées et ceux qui reprennent les études pour garder leur esprit actif, Jeff intègre une bande de joyeux drilles qui découvre les joies de la vie sur le campus.
La vie d'un riche célibataire est bouleversée lorsque son frère divorcé et son neveu de 10 ans débarquent dans sa propriété de Malibu. Malgré leurs différences, les deux frères décident de co-habiter pour offrir un foyer au jeune Jake.
Les habitants de Wisteria Lane semblent mener une vie heureuse... en apparence seulement ! Car en y regardant de plus près, la réalité est bien différente. Les secrets des uns et des autres remontent peu à peu à la surface, faisant voler en éclat le vernis lisse de leur tranquille existence.
J.D., Turk et Elliot font leur internat de médecine à l'hôpital du Sacré Coeur. Ils y découvrent que la vie n'y est pas facile et se retrouvent bien souvent dans des situations des plus loufoques.