Deux ans après avoir combattu le Bouffon Vert, Spider-Man, nouveau justicier new-yorkais tourmenté par son lourd secret, poursuit sa lutte contre le crime. L'homme-araignée est opposé à un redoutable ennemi : le docteur Octopus.
À la suite d’une dénonciation anonyme, la police new-yorkaise arrête cinq gangsters suspectés d’avoir détourné un camion d’armes. Faute de preuve, elle les relâche, ignorant encore que cette arrestation va provoquer un engrenage de violence qui conduira à l’explosion d’un bateau en Californie quinze jours plus tard. Bilan : 27 morts et 91 millions de dollars volatilisés dans la nature. Le survivant de cette tragédie, Verbal Kint, est parmi les suspects interrogés. Il faisait partie d’une bande de malfrats qui, sans se connaître, ont été mystérieusement réunis au cours d’une garde à vue à New York, par la seule manipulation d’un certain Keyser Söze, criminel machiavélique possédant une intelligence hors du commun.