L'évangéliste Jonas Nightengale, et son associée, Jane, sillonnent les routes des Etats-Unis, ne manquant pas une occasion de soutirer de l'argent aux âmes crédules à coups de sermons fantaisistes. Aussi lorsqu'une panne de voiture les contraint à séjourner quelque temps dans une petite ville du Kansas, le couple ne peut-il s'empêcher ...
Roger Murtaugh, brillant sergent de la police de Los Angeles, se prépare à partir à la retraite. Mais, à la suite d'une imprudence, son coéquipier Martin Riggs dit "Arme Fatale" et lui-même se voient rétrogradés au rang de simple flic. Les deux amis décident alors de poursuivre pour leur propre compte une enquête qu'ils avaient engagée sur un trafic d'armes volées dans leur commissariat.