Depuis sa plus tendre enfance, Henry Hill, né d'un père irlandais et d'une mère sicilienne, veut devenir gangster et appartenir à la Mafia. Adolescent dans les années cinquante, il commence par travailler pour le compte de Paul Cicero...
Le duo improbable de policiers est de retour ! Martin Riggs et Roger Murtaugh doivent protéger un ancien bandit qui a accepté de témoigner pour faire arrêter des dealers. Au fil de l'enquête et grâce aux renseignements de leur source, une piste les mène jusqu'au consulat d'Afrique du Sud où, un fois encore, leurs méthodes peu conventionelles risquent de déplaire...