Simon Merrells commence sa carrière au théâtre, en jouant dans des œuvres du Royal National Theatre et de la Royal Shakespeare Company. Il attire l'attention de Steven Berkoff, notamment pour son rôle principal dans Oedipus et celui du boxeur échoué Terry Malloy dans On the Waterfront, deux interprétations pour lesquels il est nominé aux Stage Awards.

Plus tard, Simon Merrells remporte le prix du meilleur acteur pour sa prestation dans I Am the Doorway de Stephen King aux Las Vegas Movie Awards. Il travaille également dans des films tels que The Wolfman avec Benicio del Toro, IndeX Zero et dans Good Omens de Neil Gaiman. Ses autres rôles à la télévision comprennent 12 Monkeys de Syfy, Legends of Tomorrow par DC, The Musketeers de la BBC, ainsi que des rôles récurrents dans Dominion, Tomorrow People et plus particulièrement dans Spartacus sur Starz.

Plus tard, Simon Merrells incarne le chevalier des templiers, Tancrede, dans la série dramatique de l'histoire Knightfall.