Cruz Manuelos, une jeune Marine un peu brutale mais passionnée, a été recrutée pour rejoindre la mission Lioness afin d'aider à démanteler une organisation terroriste. Joe, la cheffe de station du programme Lioness, est chargée de former, de gérer et de diriger ces agents féminins infiltrés.
Le mystérieux Monsieur Finch a construit une Machine permettant de "prévoir" les crimes à venir. Avec l'aide de John Reese, un ex-agent paramilitaire de la CIA, présumé mort, il tente de sauver ceux qui peuvent l'être... et de mettre hors d'état de nuire les criminels.
Le Dr Henry Morgan, star de la médecine légale de New York, étudie la mort pour une raison: il est immortel. A travers les cas qu'il examine, aidé du détective Jo Martinez, la longue vie d'Henry se dévoile peu à peu.