Deux ans après avoir combattu le Bouffon Vert, Spider-Man, nouveau justicier new-yorkais tourmenté par son lourd secret, poursuit sa lutte contre le crime. L'homme-araignée est opposé à un redoutable ennemi : le docteur Octopus.
Deux jeunes amoureux se rendent dans la cabane du professeur Knowby, qui a mystérieusement disparu apres avoir eu en sa possession quelques pages du livre des morts, redoutable grimoire disparu au XIVe siècle.