L'hôpital New Amsterdam a la particularité de traiter, sous le même toit, des patients souffrant d'Ebola, des prisonniers d'un pénitencier de haute sécurité et le Président des États-Unis. Cet établissement public sous-financé est bouleversé par l'arrivée à sa tête d'un nouveau directeur.
Jonathan, architecte à succès, vit une vie normale dictée par une stricte routine. En revanche, son frère jumeau, John, dort tous les jours et passe ses nuits à secrètement socialiser. Lorsque Jonathan découvre que John a une petite amie en secret, Elena, il force John à rompre et commence une histoire avec Elena. Mais John l'apprend...
Le staff de l'hôpital Knickerbocker, des chirurgiens aux infirmières, doit repousser les limites de la médecine dans un environnement où le taux de mortalité a soudainement et inexplicablement augmenté...