Le docteur Wesley McClaren, célèbre professeur en immunologie, a pris sa retraite dans une petite ville du Montana. Mais lorsqu'un groupe d'extrémistes se sert d'une arme biologique, il est le seul à pouvoir trouver un antidote et mettre hors d'état de nuire les terroristes...
Privé, à la suite de son divorce, de ses trois enfants qu'il adore, Daniel Hillard, doubleur de dessins animés, met en oeuvre tous ses talents d'acteur et d'imitateur et se transforme en respectable gouvernante irlandaise. Lorsque Mme Doubtfire se presente dans la famille Hillard, elle est acceptée a l'unanimité.