L'arrivée de nouveaux médicaments pour la perte de poids provoque un immense retentissement parmi les habitants de South Park. Lorsque Cartman se voit refuser l'accès à ce médicament qui change la vie, nos garnements décident de passer à l'action.
La réouverture par Trey Parker et Matt Stone, créateurs de la série South Park, du restaurant mexicain Casa Bonita, emblématique de la banlieue de Denver.
Les rêves profondément troublants de Cartman annoncent la fin de la vie qu'il connaît et qu'il aime. Les adultes de South Park sont aux prises avec leurs propres décisions de vie, alors que l'avènement de l'IA bouleverse leur monde.
Si Stan, Kyle et Cartman pouvaient simplement travailler ensemble, ils pourraient remonter le temps pour s'assurer que la pandémie de Covid-19 n'a jamais eu lieu et sauver la vie de Kenny. Dans South Park : Post Covid : Covid Returns, voyager dans le passé semble être la solution de facilité jusqu'à ce qu'ils rencontrent Victor Chaos.