Dans une Guerre de Sécession qui ensanglante l’Amérique, trois hommes restent indifférents au conflit. Ce sont trois redoutables et sympathiques bandits, qui assurent leur pain quotidien au bout de leurs carabines. Cependant vient un jour où ils entrevoient la possibilité de s’emparer d’une énorme somme d’argent. Et les voilà qui se jettent au milieu des combattants, n’hésitant pas à revêtir l’uniforme pour s’emparer du trésor convoité. Tour à tour alliés et ennemis, se suivant et se pourchassant, le Bon, la Brute et le Truand vont de l’avant...
Trinita, cow-boy crasseux mais fine gâchette, se dirige vers la ville dont son frère Bambino, voleur de chevaux, est devenu shérif. Au même moment un homme d’affaires malhonnête et sa bande s’emparent de terres appartenant à une communauté de mormons...
Alors qu'il prépare une fête pour sa femme, Bet McBain est tué avec ses trois enfants. Jill McBain hérite des terres de son mari, convoitées par Morton, le commanditaire du crime, car elles prennent de la valeur avec l'arrivée imminente du chemin de fer. Cependant, les soupçons se portent sur un aventurier, Cheyenne...
Le colonel Douglas Mortimer collabore avec un chasseur de primes surnommé L'"Etranger". Tous les deux souhaitent capturer Indio, un tueur fou, qui sème la terreur autour de lui.
Mexique, 1913... Enrôlé par Sean, dans le braquage d'une banque plus riche en prisonniers qu'en or, Juan, un "peone", est pris dans une révolution dont il deviendra, bien malgré lui, un héros...
Trinita et Bambino font une promesse à leur père sur le point de mourir : ils deviendront de vrais bandits et leurs têtes seront mises à prix. Mais ce n’est pas si simple : leur bonne nature va les amener à prendre la défense de moines menacés par des hors-la-loi.
À l’aube du XXe siècle, le Wild West Show de Buffalo Bill arrive en Italie pour vanter le mythe de la conquête de l’Ouest. Après un rodéo meurtrier et un baiser volé, Rosa et son cow-boy d’amant, Santino, s’enfuient dans la nature italienne, poursuivis par Buffalo Bill.
Un homme mystérieux arrive dans une petite ville, tirant un cercueil boueux derrière lui. Nommé Django, cet étranger sauve la vie d’une jeune femme et se retrouve ainsi projeté en plein cœur d’une guerre entre des révolutionnaires mexicains et une bande de racistes sadiques menés par un fanatique, le major Jackson. Malgré le chaos ambiant, Django met son plan en action : se venger, en opposant ennemi contre ennemi...