Richard Fleischer, maître du film noir et de la série B au début de sa carrière, voit avec L'Enigme du Chicago Express, qui se déroule dans l'espace claustrophobique d'un train, l'occasion d'ajouter une tonalité sociale à son film policier. Ce long-métrage reflète ainsi l'état d'esprit d'aliénation de l'immédiate après-guerre : les valeurs morales ont disparu et l'être humain ne peut plus faire confiance à ses congénères.
A l'instar de L'Assassin sans visage, précédente oeuvre de Richard Fleischer, L'Enigme du Chicago Express se distingue par sa concision. D'une durée d'une heure et dix minutes, le long-métrage a vu son tournage ne durer que treize jours.