Macaulay Culkin naît le troisième d'une famille de sept enfants vivant à New York. Il apparaît pour la première fois à l'écran dès l'âge de 8 ans aux côtés de Burt Lancaster dans le drame intimiste Le Rocher de Gibraltar (1988). Prenant rapidement le goût des plateaux de cinéma, il participe à Uncle Buck et A demain mon amour, en 1989, avant d'exploser dans la comédie familiale Maman, j'ai raté l'avion l'année suivante.

En un seul film, il parvient à devenir la nouvelle coqueluche de l'Hollywood des années 1990 et obtient un salaire mirobolant. Il retrouve son personnage de Kevin McCallister dans Maman, j'ai encore raté l'avion (1992) qui rapporte, là encore, beaucoup d'argent. Parallèlement, le natif de New York joue dans les comédies Ta mère ou moi ! (1991), My Girl (1992), Rend la monnaie, papa (1994) et Richie Rich (1995).

Loin de ses rôles habituels qui ont fait de lui un enfant star, il accepte, en 1993, d'incarner un inquiétant psychopathe sous la direction de Joseph Ruben dans le thriller Le Bon fils, avant d'observer un long passage à vide à partir de 1994. S'il met de côté sa carrière, il continue à faire parler de lui dans les rubriques people (consommation de drogues, divorce, déboires financiers, etc.).

S'illustrant sur les planches à Londres et à Broadway, Macaulay Culkin opère son timide retour au cinéma, après presque dix ans de silence, dans la comédie christique Saved ! (2005). Il poursuit avec quelques apparitions dans des films méconnus (Sex and breakfast, Adam Green's Aladdin), oeuvre en tant que doubleur (Robot Chicken) et campe un personnage récurrent de la série Kings (2009) avec Ian McShane.

En 2021, il rejoint la dixième saison d'American Horror Story via un rôle intrigant, comme l'explique le créateur Ryan Murphy : "J’avais ce personnage vraiment dingue et j’ai demandé à parler à Macaulay. Je lui ai parlé du personnage et je lui ai dit qu’il avait une scène de sexe assez folle et érotique avec Kathy Bates, parmi d'autres. Il a marqué une pause et il m’a dit ‘Je pense être né pour ce rôle' et il a signé tout de suite."