Fils d'une mère mannequin et d'un père acteur de spots publicitaires, Matthew Perry est né le 19 août 1969 à Williamstown dans le Massachussets. Elevé au sein d'un monde artistique, il part vivre en Ontario avec sa mère lorsque ses parents divorcent, obtenant ainsi la double nationalité américaine et canadienne. Etudiant à l'Ashbury College, il quitte l'école relativement tôt et espère faire carrière dans le tennis. Mais quelques échecs et des problèmes de drogue et d'alcool le détournent de sa passion. A 15 ans, il part vivre à Los Angeles avec son père et se lance dans une carrière d'acteur.

Il passe de nombreux castings et est engagé pour jouer dans des séries comme Quoi de neuf, docteur ?, Madame est servie ou même Beverly Hills. Alors qu'il envisage de reprendre ses études à l'Université de Californie du Sud, il est repéré par William Richert qui lui propose un rôle dans un film tiré de son roman: Matthew Perry débute donc sur grand écran en 1988 dans A Night in the Life of Jimmy Reardon et donne la réplique à River Phoenix.

Sa carrière lancée, il enchaîne avec un rôle aux côtés de Tony Danza dans Touche pas à ma fille et participe à quelques téléfilms. Après un rôle dans Getting in de Doug Liman en 1994, il décroche le rôle de sa vie dans Friends : il interprètera le sarcastique Chandler Bing sur dix saisons et deviendra une star au même titre que ses acolytes de la célèbre série. On lui prête diverses liaisons au sein du showbusiness dont Julia Roberts qui fera à cette époque une apparition dans la série, Claire Forlani, Meg Ryan, ou plus récemment Lauren Graham.

La popularité de Matthew Perry lui permet par la suite de faire des apparitions en tant qu'invité dans des séries à succès telles que Ally McBeal ou d'obtenir des premiers rôles dans des films comme Coup de foudre et consequences aux côtés de Salma Hayek et de son propre père John Bennett Perry. Deux ans plus tard, l'acteur affronte un inquiétant Bruce Willis dans Mon voisin le tueur, comédie loufoque dans laquelle il incarne le mari de Rosanna Arquette. Abonné aux comédies, l'acteur joue ensuite dans Un de trop aux côtés de Neve Campbell puis dans Au service de Sara avec Elizabeth Hurley. En plein succès, il replonge dans la drogue risquant ainsi son avenir et sa carrière. Il fera une cure de désintoxication en 2001, s'arrangeant avec les producteurs de la série pour le tournage de Friends.

Si en 2003, il fait ses débuts dans un théâtre londonien aux côtés de Minnie Driver avec Sexual Perversity in Chicago, le célèbre comédien reste surtout présent au cinéma et décide de changer de registre en 2004 : après avoir repris son rôle dans Mon voisin le tueur 2, en août 2004, on le voit dans les drames Fever avec Robin Tunney et The Beginning of wisdom de William Dear. De retour sur le petit écran dans Studio 60 on the Sunset Strip, il garde un pied ferme dans le cinéma et joue notamment en 2008 aux côtés du populaire Zac Efron dans 17 ans encore. En 2010, apres l'arret de Studio 60 on the Sunset Strip, l'acteur intégre une nouvelle série intitulé Mr. Sunshine où il interprète un directeur de stade en pleine crise de la quarantaine.