Fils du réalisateur Daniel Petrie, Donald débute comme acteur pour des séries télévisées, puis discrètement pour le cinéma dans trois films dont Le Policeman, réalisé par son père en 1981. Alors élève de l'American Film Institute, son premier court-métrage, The Expert, retient l'attention de Steven Spielberg qui lui propose de tourner un épisode de la série Histoires fantastiques en 1985.

Après plusieurs contributions aux séries télévisées, il s'attaque au cinéma en 1988 avec Mystic Pizza, succès critique et commercial qui lance Julia Roberts sur la scène internationale. Il enchaîne ensuite les comédies comme Les Grincheux en 1993 avec Jack Lemmon et Walter Matthau, Richie Rich en 1994 avec Macaulay Culkin, ou encore Miss Détective en 2000 avec Sandra Bullock. Toujours aussi à l'aise dans le domaine de la comédie, Donald Petrie ajoute une pincée de romantisme à son répertoire avec Comment se faire larguer en 10 leçons en 2003.