Doté d'un goût précoce pour le dessin, Bill Plympton suit des cours à la School of Visual Arts de New York à partir de 1968. Il devient peu après graphiste et illustrateur pour de nombreuses publications. En 1975, il passe caricaturiste politique pour The Soho Weekly News : son comic-strip hebdomadaire porte le nom laconique de "Plympton". Son succès va croissant, et il travaille pour plus de vingt journaux en 1981.

En 1983, le dessinateur se lance dans une nouvelle voie avec son premier film d'animation, le court métrage Boomtown qui dénonce les dépenses militaires. Il délaisse ensuite cette activité jusqu'en 1987, où il réalise Drawing lesson #2 et surtout Your face, nommé aux Oscars et au Festival de Cannes (pour la Palme d'Or du Meilleur court métrage) en 1988. Dès lors, les titres s'enchaînent à un rythme rapide, et il connaît la consécration en 1991 avec Push comes to shove, qui reçoit le Prix du Jury du Festival de Cannes dans la catégorie "court métrage".

En 1992, c'est le passage au premier long métrage avec The Tune. Il en réalise par la suite près d'un par an, sans abandonner pour autant ses autres activités. Alliant un style visuel très personnel à des scénarios corrosifs et burlesques, sur des sujets allant de la saynète quotidienne à la science-fiction délirante, ses oeuvres connaissent une popularité croissante, qu'atteste leur distribution en France : L'Impitoyable Lune de miel (1997), Les Mutants de l'espace (2000). Bill Plympton est également son propre producteur depuis 1985.

En 2000, Mondo Plympton, compilation de ses court-métrages sort en France et permet aux non-initiés de découvrir l'univers absurde et ironique de Plympton. Après avoir réalisé Parking, un court métrage en 2003, il se lance dans l'un de ses plus importants projets : Hair high, "conte gothique et romantique" selon lui, avec les voix de David Carradine, Beverly d'Angelo et de nombreux autres. Le film sort en 2005 et précède un autre court-métrage, Guide dog. En 2009, le long est à l'honneur pour Bill Plympton : après plusieurs années dédiées à la réalisation de courts-métrages, il porte à l'écran Des idiots et des anges, un film d'animation sur la rédemption.