Matt LeBlanc commence à gagner sa vie en vendant des meubles. Sur les conseils d'un ami, il décide de se lancer dans une carrière de modèle. Son physique lui vaut de trouver rapidement du boulot. En 1987, il vante les mérites du ketchup Heinz et apparaît dans de nombreux spots publicitaires pour les jeans Levi's 501, Doritos et Coca-Cola. C'est en suivant une jolie brune à une audition que naît sa vocation d'acteur. Matt LeBlanc participe à plusieurs séries dont Mariés, deux enfants où il joue Vinnie Verducci, l'un des petits amis de Kelly. Il reprendra d'ailleurs ce même rôle pour les séries "Top of the Heap" et "Vinnie & Bobby", inédites en France.

Véritable Don Juan dans la série Friends, Matt LeBlanc épouse Melissa McKnight en mai 2003 et devient papa d'une petite fille, Marina, l'année suivante.

Comme tous les acteurs de Friends, le jeune homme profite de sa notoriété pour décrocher des rôles sur le grand écran. Mais son essai en 1998 avec Perdus dans l'espace, adaptation d'une série des années 60, ne lui permet pas de multiplier les projets. Il devient cependant le fiancé de Lucy Liu dans Charlie et ses drôles de dames et Charlie's angels - les anges se déchaînent, version moderne des Drôles de dames revue et corrigée par McG.

Après 10 années de succès télévisuel avec Friends, Matt LeBlanc enchaîne en septembre 2004 avec sa propre série intitulée tout simplement Joey. Dans ce spin-off, son personnage s'installe à Los Angeles pour donner un second souffle à sa carrière.