L'hôpital New Amsterdam a la particularité de traiter, sous le même toit, des patients souffrant d'Ebola, des prisonniers d'un pénitencier de haute sécurité et le Président des États-Unis. Cet établissement public sous-financé est bouleversé par l'arrivée à sa tête d'un nouveau directeur.
Sara Goldfarb vit seule à Coney Island. Mère juive veuve et fantasque, elle vit dans l’espoir obsessionnel d’être un jour invité sur le plateau de son émission de télévision préférée. C’est dans cette perspective qu’elle suit un régime draconien, afin d’entrer dans la robe qu’elle portera, lorsque le grand soir sera venu. Son fils Harry est dépendant à la drogue. Avec sa petite amie Marion et son copain Tyrone, ils noient leur quotidien dans d’infantiles visions du paradis terrestre. En quête d’une vie meilleure, le quatuor est entraîné dans une spirale infernale qui les enfonce, toujours un peu plus, dans l’angoisse et l’autodestruction…
Gerrie et Arthur Mason découvrent que leur fille Maxie se drogue. Supposant que leur fils Artie en est responsable, ils le chassent de la maison. Maxie s'enfuit et rejoint son petit ami drogué. Ses parents la retrouvent et la forcent à revenir chez eux. Mais un mauvais "trip" conduit la jeune fille à l'hôpital. Ses parents stupéfiés apprennent alors que son fournisseur est Sandy, étudiant modèle et fils de leurs respectables voisins ...