Billy Dee Williams étudie à la High School of Music & Art de New York et fait ses débuts de comédien sur les planches de Broadway dès les années 60.

L'acteur, né en 1937, fait ses premiers pas au cinéma en 1959, donnant la réplique à Paul Muni dans La colère du juste. Il y campe un jeune délinquant. Il accède à la reconnaissance en 1971 grâce au drame Brian's Song de Buzz Kulik. Billy y interprète Gale Sayers, une star de football américain ayant accompagné son ami Brian Piccolo (James Caan) dans son combat contre le cancer. Les deux comédiens ont été nommés aux Emmy Awards pour leurs performances.

Billy Dee Williams devient ensuite un des acteurs phares de la "blaxploitation" des années 70. Son rôle de Louis McKay dans Lady Sings The Blues de Sidney J. Furie (1972) est très remarqué. Ce biopic sur la chanteuse Billie Holiday avec Diana Ross est un grand succès et reçoit plusieurs nominations aux Oscars. L'acteur joue également un petit rôle dans Conversation Secrète de Francis Ford Coppola (1974).

C'est en 1980 que la popularité de Billy Dee Williams connaît un bond spectaculaire. Le comédien est en effet choisi pour prêter ses traits à Lando Calrissian, le grand ami d'Han Solo dans Star Wars - L'empire contre-attaque. Ce personnage deviendra très vite culte et sera définitivement associé à Williams. Il enfilera à nouveau le costume de Lando dans Le Retour du Jedi puis vocalement dans les différentes séries animées liées à l'univers de la saga intergalactique comme Star Wars Rebels.

En 1989, Billy endosse à nouveau le rôle d'un personnage culte dans Batman de Tim Burton. Il sagit du procureur Harvey Dent, amené à devenir Double-Face. Le comédien avait d'ailleurs signé un accord pour incarner Dent dans d'éventuelles suites. Malheureusement, Burton a décidé de se passer du super-vilain dans Batman, le défi au profit du personnage de Max Shreck (Christopher Walken). Par la suite, quand Joel Schumacher a repris la main sur la franchise, il a préféré engager Tommy Lee Jones et changer complètement l'univers créé par Tim Burton. Dee Williams deviendra cependant Harvey Dent une nouvelle fois au cinéma dans Lego Batman en 2017 en prêtant son timbre au personnage dans le film d'animation.

La carrière de Williams décline ensuite dans les années 90 et 2000. On le voit notamment à la télévision dans des épisodes de Nord et Sud, La Loi du Fugitif, Scrubs, Lost ou That 70s Show. Il revient sur le devant de la scène ces derniers temps en prêtant sa voix à ses personnages cultes, Lando et Harvey Dent, dans Star Wars Rebels, La Grande Aventure Lego ou Lego Batman.

On le retrouve au générique du téléfilm Dirty Dancing (2017), puis il reprend son rôle de Lando Calrissian dans divers jeux vidéo et surtout L'Ascension de Skywalker (2019). Il apparaît pour la dernière fois à l'écran en 2023 dans un épisode de la série And Just Like That, suite de Sex and the City.