Deuxième d’une fratrie de quatre enfants, Melissa Roxburgh est élevée par un père pasteur et une mère joueuse de tennis. Son diplôme en poche, la jeune canadienne entame une carrière d’actrice, tout en poursuivant des études en communication, avec en plan B la possibilité de s'orienter vers le journalisme. Le film pour les petits Journal d'un Dégonflé : Rodrick fait sa loi et sa suite Ça fait suer ! lui permettent de se faire remarquer. La particularité est qu'elle joue un rôle différent d'un film à l'autre. Outre quelques apparitions dans des séries de la CW (Arrow, The Tomorrow People et Supernatural), elle est castée pour l'adaptation US de la série danoise Rita, qui ne dépassera finalement pas le stade du pilote.

Mise à l'épreuve dans le terrifiant Leprechaun: Origins, Melissa Roxburgh flirte avec le danger dans The Marine 4: Moving Target et intègre une sororité troublée par une série de meurtres dans Une rentrée qui tourne mal. Méconnaissable sous son maquillage extraterrestre dans Star Trek: Sans limites, la jeune femme décroche ensuite son premier rôle régulier aux côtés de Christina Ochoa dans Valor, pour la CW. Cette série sur une unité d'élite de pilotes d'hélicoptères ne volera pas bien loin. Un mal pour un bien puisque l'actrice est aussitôt choisie pour interpréter Michaela Stone dans le nouveau drama de NBC, Manifest dès la rentrée 2018. Son personnage rentre avec son frère (Josh Dallas) d'un séjour à l'étranger. A l'atterrissage de leur avion, cette jeune recrue de la police new-yorkaise découvre que, le temps du vol, cinq années sont passées. Au coeur d'un grand mystère, Michaela s'emploie à essayer de comprendre ce qu'il leur arrive.