Hayden Panettiere a une jeunesse d'enfant-star. A l'âge de onze mois déjà, ses parents lui font passer des castings et elle tourne de nombreux spots publicitaires. A 9 ans, elle débute sa carrière au cinéma et apparaît dans L'Objet de mon affection, Une bouteille à la mer ou Le Plus beau des combats. Elle travaille très jeune sa voix et participe aux castings vocaux de films d'animation tels que 1001 Pattes et Dinosaure

La télévision lui permet de se faire connaître auprès d'un large public. En 2001, elle interprète la fille de Calista Flockhart dans Ally McBeal. Elle enchaîne avec des seconds rôles dans New York District et Malcolm. Mais c'est grâce à la série Heroes, en 2006, qu'elle acquiert une renommée internationale en incarnant Claire Bennet, la téméraire pom-pom girl aux incroyables capacités régénérantes.

Cette renommée la fait rentrer directement à la sixième place du classement FHM des femmes les plus sexy du monde. Elle en profite pour prêter son nom à diverses marques mais surtout soutenir des associations qui lui tiennent à cœur, en particulier pour la protection des dauphins.

Sans jamais arrêter la série - elle est l'actrice qui a joué dans le plus grand nombre d'épisodes -, elle multiplie les projets au cinéma avec plus ou moins de succès, dont I Love You, Beth Cooper et Shanghai Kiss. Elle profite aussi de sa nouvelle notoriété pour réaliser un de ses rêves de petite fille : enregistrer un album. Le Pop/Rock "Fallen love" sort en février 2008 et est un succès.

Sa voix, elle l'utilise aussi toujours pour du doublage de films d'animation et de jeux vidéos. C'est ainsi qu'elle est le Petit Chaperon Rouge dans La Revanche du Petit Chaperon Rouge, en 2010, remplaçant Anne Hathaway. Mais c'est bien autrement qu'elle va donner de la voix en 2011 puisqu'elle incarne une des "hurleuses" de Scream 4, nouveau volet de la saga horrifique.

Hayden est ensuite choisie pour jouer l'un des rôles principaux de Nashville. Il s'agit de Juliette Barnes, une jeune star de la musique country. La native de Palissades campe ce personnage de 2012 à 2018 et, pour l'occasion, enregistre plusieurs chansons. Parallèlement, elle se fait plus rare sur les écrans et est en proie à des problèmes de dépression.

On la voit tout de même dans le drame Custody (2017) et surtout Scream VI (2023), pour lequel elle reprend son personnage de Kirby Reed.