À Los Angeles, Sam, 33 ans, sans emploi, rêve de célébrité. Lorsque Sarah, une jeune et énigmatique voisine, se volatilise brusquement, Sam se lance à sa recherche et entreprend alors une enquête obsessionnelle surréaliste à travers la ville.
Susan, galeriste à Los Angeles, mène une vie bien rangée à la limite de la monotonie, délaissée par son époux Hutton Morrow. Jusqu’au jour où, seule à la maison, elle reçoit un livre : Nocturnal Animals, signé par son ex mari Edward Sheffield, dont elle est sans nouvelles depuis des années.