Kelly Reilly fait ses armes au théâtre et à la télévision britanniques jusqu'en 2000, date à laquelle elle obtient un petit rôle dans la comédie Maybe Baby ou Comment les Anglais se reproduisent. Valeur sûre de la scène londonienne, elle explose sur grand écran en 2002, lorsqu'elle est choisie par Cédric Klapisch pour incarner Wendy, la britannique "garçon manqué" de L'Auberge Espagnole.

Elle reprend le rôle trois ans plus tard dans Les Poupées russes, avec beaucoup plus de féminité cette fois et en 2013 dans Casse-tête chinois, toujours aux côtés de Romain Duris. En 2005, de plus en plus courtisée par la profession, l'élégante jeune femme au regard perçant s'illustre au générique du film d'époque Orgueil et préjugés et se met à nu, au sens littéral du terme, en incarnant une danseuse dans Madame Henderson présente.

Habituée à des rôles de charmeuse, elle change de style et interprète une femme traquée dans le très violent Eden Lake en 2008, avant de participer aux aventures de Sherlock Holmes en jouant la fiancée de Jude Law alias Docteur Watson dans les deux films réalisés par Guy Ritchie (Sherlock Holmes et Sherlock Holmes 2). En même temps, la comédienne porte la série policière à succès Insoupçonnable. En 2013, Kelly Reilly tourne pour la première fois aux États-Unis avec Flight de Robert Zemeckis.