Après avoir échoué à se réconcilier avec les deux hommes de sa vie, le Dr Addison Montgomery quitte l'hôpital du Seattle Grace pour Los Angeles. Elle y retrouve des amis et intègre une clinique spécialisée dans la fertilité et la médecine parallèle.
L'équipe des profilers étudie les comportements et les esprits torturés des criminels les plus dangereux du pays, afin d'anticiper les crimes d'un éventuel tueur. Chaque membre de cette unité d'élite a sa personnalité, son histoire mais aussi sa spécialité.
Formée au sein de la CIA, le détective Brenda Leigh Johnson quitte Atlanta pour prendre la tête d'une unité spéciale de la police de Los Angeles, spécialisée dans les affaires criminelles jugées prioritaires.
AvecDavid James Elliott,
Catherine Bell,
John M. Jackson
Pilote de la Marine américaine, le lieutenant Harmon Rabb est rattaché au JAG (Judge Advocate General) à la suite d'un accident d'avion. Désormais avocat, il est chargé de gérer les conflits judiciaires internes à la Marine.
Deux agents du FBI sont chargés d'enquêter sur les dossiers non résolus, appelés "X-files" la plupart du temps des affaires où le paranormal entre en jeu.