Etudiant en littérature à l'Université de Fordham, Paul Morrissey commence à réaliser ses premiers courts métrages indépendants dès le début des années soixante. Radicalement anti-conformiste, le futur cinéaste fait en 1965 une rencontre capitale avec l'artiste Andy Warhol, avec qui il partage les mêmes aspirations artistiques dans le domaine de l'underground et du pop art. Leur première oeuvre commune, Chelsea Girls, met en avant les qualités musicales du groupe glam-rock The Velvet Underground, bien que Morrissey niera plus tard l'implication de Warhol dans ce projet.

En 1968, Paul Morrissey réalise Flesh (produit par Warhol), et met en scène un jeune éphèbe alors inconnu, Joe Dalessandro, dans le rôle d'un prostitué à New York. Les nombreuses scènes de sexe crues créent une polémique immédiate, mais le film est élevé en tant qu'oeuvre culte par tous les yuppies de la génération Woodstock. Paul Morrissey retrouvera plus tard Joe Dallessandro dans les films Trash (1970) et Heat (1972), où il joue tour à tour un héroïnomane et une star prête à tout pour réussir : Morrisey avait ainsi créé avec ces trois films la trilogie underground la plus célèbre de l'histoire du cinéma.

Durant les années 70, Morrissey réalisera deux films d'horreur, Chair pour Frankenstein et Du sang pour Dracula, ses deux dernières collaborations d'avec Andy Warhol. Il met ensuite en scène un Kevin Bacon encore débutant dans New York, 42e rue en 1981, dans le rôle d'un jeune gigolo. Il s'arrêtera néanmoins de tourner à la fin des années 80, déçu des courants et des évolutions artistiques proposés par le cinéma contemporain.