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Une famille en vacances échoue dans une zone d'essais nucléaires. Ses membres vont bientôt devenir la proie d'une autre famille, mutante et assoiffée de sang...
Cotton Weary, l'un des survivants de la tuerie de la fac de Windsor, rentre tranquillement chez lui après avoir terminé le tournage de l'émission quotidienne qu'il anime. Le téléphone sonne. Au bout du fil, une fan... qui s'avère être un dangereux tueur, prêt à tout pour retrouver la trace de Sydney Prescott.La jeune femme reste terrée ...
Un nouvel assassin porteur du masque de "Scream" terrorise le campus de Windsor.