Avec Fay Grim, Hal Hartley livre une suite à un de ses précédents films, Henry Fool (qui décrocha le Prix du Meilleur scénario à Cannes en 1997). On y retrouve certains des personnages, quelques années après, en particulier Fay Grim (la compagne de Henry). Elle est interprétée par Parker Posey, une des actrices-fétiches du cinéaste : il l'a dirigée dans Parker Posey Amateur, Flirt et plusieurs courts métrages.
En dehors de Parker Posey, on retrouve, dans un rôle secondaire, une autre actrice-fétiche de Hal Hartley : Elina Löwensohn, vue notamment dans Simple men et Amateur.
L'héroïne est plongée dans une sombre affaire d'espionnage internationale, qui la conduit en France et en Turquie. L'Américain Hal Hartley a donc tourné quelques scènes de son film à Paris et Istanbul, ainsi qu'à Berlin.