Alexander Nanau a d'abord été contacté par une société de production qui lui a proposé de faire un film sur la communauté rom. C'est après avoir fait quelques recherches sur le terrain qu'il a été frappé par les conditions de vie des enfants qui n'ont aucune chance de s'en sortir. De ce sombre constat lui est venue l'idée de faire Toto et ses Soeurs centré sur cette thématique.
Ensuite, le cinéaste a rencontré, après avoir vu beaucoup d'enfants, Toto et sa soeur Andrea. Il a ensuite rendu visite à leur mère en prison qui l'a autorisé à filmer ses enfants. Il a ensuite développé et tourné le film sur une période de 14 mois, avec un an de montage.
Pour filmer au mieux cet univers, Alexander Nanau a opté pour un "cinéma direct" où l'on ne voit pas les personnages regarder la caméra et en laissant les évènements se dérouler comme dans une fiction. Dans cette optique, on ne le voit jamais intervertir avec les gens qu'il filme ni faire d'interview frontale.
Alexander Nanau tournait avec l'aide d'une deuxième personne, et pour les scènes de danse en classe, il était accompagné d'une troisième personne en renfort.
Malgré le sujet du film, Toto et ses Soeurs ne verse jamais dans la complaisance. Pour Alexander Nanau, c'est surtout dû au fait que les personnages filmés sont forts et survivent en dépit de leur quotidien difficile. Les enfants roms ne mangent pas à leur faim, vivent au milieu des junkies et tout l'enjeu pour le metteur en scène était de faire comprendre pourquoi, malgré tout, ils étaient constamment positifs dans leur attitude.