Selon les réalisateurs, Les Hommes de main se situe à mi-chemin entre le film de gangsters et le western. La première partie est régie par les règles du "milieu" alors que la seconde emprunte aux codes du Far West.
Les Hommes de main présente une image de la mafia totalement inédite. David Levien explique : "Nous sommes évidemment fans de films comme Les Affranchis ou Le Parrain. Mais Les Hommes de main n'est pas un film de plus sur le milieu, c'est avant tout l'histoire de quatre jeunes issus de la mafia qui cherchent leur voie et vont devoir payer le prix pour la trouver."
Les Hommes de main est le premier long métrage de Brian Koppelman et David Levien en tant que réalisateurs. Ces derniers, habitués aux films de gangsters, avaient auparavant écrit le scénario de Les Joueurs.
Pour son rôle, Seth Green a dû apprendre à piloter un avion. Il se souvient : " Cela n'a pas été simple. Heureusement que l'instructeur était juste à côté de moi et qu'il me conseillait. Pendant les prises, il m'a souvent sauvé la mise. L'équipe de tournage n'était pas toujours rassurée. J'ai bien failli écraser l'appareil alors que j'étais supposé le poser... "
Le tournage a débuté durant l'automne 2000. Sur cinq semaines, les réalisateurs ont filmé essentiellement au Canada. Toute l'équipe s'est d'abord rendue dans la province de l'Alberta, à une centaine de kilomètres au nord-est de Calgary, dans la bourgade de Drumheller, censée représenter Wibaux. Après trois semaines sur place, comédiens et techniciens se sont envolés vers Brooklyn et Coney Island avant de rejoindre Toronto pour le reste des prises de vues.
John Malkovich a été le premier acteur à avoir donné son accord sur le projet. Celui-ci raconte : "J'avais déjà tourné dans Les Joueurs que Brian et David avaient écrit. J'aimais leur style, la finesse de leurs personnages. Ils possèdent le don d'apporter de l'épaisseur humaine à des rôles dont on pourrait craindre une simple caricature. Je leur avais dit que je serais là s'ils avaient un projet. Lorsque j'ai reçu le scénario de Les Hommes de main, je n'ai pas été déçu, j'ai même été emballé. J'ai tout de suite accepté d'interpréter l'oncle de Matty."
Dans le rôle de Benny Chains, le caïd patriarche, les réalisateurs ont tout de suite pensé à Dennis Hopper. L'acteur explique : " J'ai joué beaucoup de mafieux, dans tellement de films et de tant de façons... Pourtant, le scénario de Brian et David avait quelque chose de différent, à la fois par le contexte de l'histoire, son ton particulier et la façon remarquable qu'ils ont d'écrire leurs personnages. "