Sur trente ans, les hauts et les bas de Kate et Tully qui, depuis l'adolescence, sont meilleures amies et se soutiennent dans les bons comme les mauvais moments. Un jour, une trahison impensable est commise, leur belle amitié vole en éclats. Pourront-elles se réconcilier ?
JD et Turk enfilent à nouveau leurs blouses pour la première fois depuis longtemps : la médecine a évolué, les internes aussi, mais leur bromance a résisté à l’épreuve du temps. Entre anciens et nouveaux personnages, tous naviguent dans les coulisses du Sacré-Cœur avec humour, émotion, et quelques surprises en chemin.
J.D., Turk et Elliot font leur internat de médecine à l'hôpital du Sacré Coeur. Ils y découvrent que la vie n'y est pas facile et se retrouvent bien souvent dans des situations des plus loufoques.
Roseanne et Dan Conner sont un couple d'ouvriers, tous deux obèses. Rêvant de posséder leur propre affaire, ils doivent gérer leur vie du mieux possible en élevant leurs trois enfants, chacun ayant des problèmes différents.
Frank Allen est un auteur à succès dont le quotidien est réglé au détail près. Un matin, sa femme, en voulant assouplir l'organisation de son mari, va semer le chaos dans sa vie bien ordonnée...