Né en Afrique du Sud, Cliff Simon, sportif accompli (il fut membre de l'équipe olympique britannique de natation en 1984), se distingue comme danseur, se produisant notamment sur la scène du célèbre Moulin Rouge parisien. Après une expérience en tant que mannequin, celui qui a été sacré Mister South Africa en 1992 débute une carrière de comédien sur ses terres natales, dans le feuilleton Egoli – Place of Gold.

Après s'être installé à Los Angeles, Cliff Simon apparaît brièvement dans la série Nash Bridges. Mais c'est son incarnation du méchant Ba'al dans la série Stargate SG-1 qui lui apporte la notoriété. Durant cinq saisons, mais également dans le film Stargate: Continuum, il donne la réplique à Richard Dean Anderson dans le rôle de ce puissant et manipulateur Grand Maître Goa'uld, qui succède à Anubis et Apophis. Parmi ses autres apparitions à l'écran, on notera des passages dans les séries 24 heures chrono, NCIS : Enquêtes spéciales ou encore Castle.