Après avoir obtenu son diplôme à la Old Dominion University de Norfolk (Virginie), Tom DiCillo poursuit sa formation à l'université de New York, où il décroche son Master de Réalisation en 1976. Ses études achevées, il commence par embrasser la carrière d'acteur mais, après huit années d'échec, décide de tenter sa chance derrière la caméra.

Il fait ses premières armes auprès de Jim Jarmusch, avec qui il travaille notamment en tant que directeur de la photographie sur Stranger Than Paradise (1984). Après quelques courts métrages, il passe une grande partie des années 80 à travailler sur des productions théâtrales et cinématographiques indépendantes. Ces expériences atypiques le conduisent à réaliser en 1992 son premier long métrage, Johnny Suede, révélant au monde entier un jeune acteur prometteur : Brad Pitt.

Tom DiCillo choisit ensuite de s'éloigner de New York et tourne Box of Moonlight dans le Tennessee. Le processus de production s'éternise pour s'achever en 1996, lui inspirant alors Ca tourne à Manhattan, satire du cinéma indépendant américain dans lequel Steve Buscemi joue un réalisateur sombrant dans la névrose et la dépression. Le Waldo Screenwriting Award du meilleur scénario en poche, il s'attaque à dépeindre un autre marginal, dans un épisode de la série Monk. Cinq ans après Bad luck !, il revient au cinéma en 2007 avec la comédie Delirious, où il continue d'explorer les contrastes de la nature humaine. En 2010, le réalisateur explore une autre facette du cinéma en consacrant un premier long-métrage documentaire au groupe mythique des Doors intitulé When you're strange et dans lequel il revient sur l'ascension du groupe et sa popularité intemporelle, notamment dûe au charisme de son chanteur Jim Morrison.