Christopher Chace Crawford est né à Lubbock, au Texas, d’un père dermatologue et d’une mère professeur. En 2003, il est diplômé de la Trinity Christian Academy et décide de rejoindre l’université de Pepperdine à Malibu, Californie. Ne sachant pas quelle voie choisir à l’université, sa mère le pousse à se lancer dans la profession d’acteur, au cours de sa deuxième année de fac. Il avoue d’ailleurs bien volontiers que c’est grâce à elle qu’il a fait ses premiers pas dans ce monde. Après avoir intégré une agence et trouvé son manager, il quitte l’université pour se concentrer sur sa nouvelle carrière.

En 2006, le jeune homme obtient son premier rôle dans un téléfilm pour Lifetime, Rendez-moi mon fils !, dans lequel il interprète le fils de Gabrielle Anwar (Burn Notice). Quelques mois plus tard, il rejoint le casting du film d’horreur Le Pacte du sang. En 2007, la chance lui sourit puisqu’après seulement ces deux apparitions, il décroche l'un des rôles principaux d'une des nouvelles séries de la CW : Gossip Girl, qui relate les histoires et les déboires de la jeunesse dorée de Manhattan. Il campe alors Nate Archibald, le petit ami bien-sous-tous-rapports de Blair Waldorf (Leighton Meester). La série est un vrai succès, ce qui lui vaut en 2008 de remporter le Teen Choice Award de la révélation masculine de l’année, puis celui du meilleur acteur pour un drama, l’année suivante. Chace Crawford participe ensuite au film Loaded, puis revient au genre d’épouvante avec La Malédiction de Molly Hartley. En 2010, il entame le tournage de la quatrième saison de Gossip Girl, et est à l’affiche du film Twelve, aux côtés de Curtis '50 Cent' Jackson, troquant son costume de nantis de l'Upper East Side New Yorkais pour celui de dealer pour jeunes gens tout aussi aisés. Entre temps, le jeune premier prête sa voix pour quelques épisodes, à des personnages de séries animées, telles que Les Griffin ou Robot Chicken. Par la suite, il change de genre et se tourne vers la comédie-dramatique, en se prêtant au jeu de Peace, Love, & Misunderstanding.