Tentant de sauver leur orphelinat, les Stooges se retrouvent mêlés à une affaire de meurtre et se voient alors contraints de participer à un jeu télévisé.
Leonard, Sheldon, Howard et Raj sont incollables sur les sciences, les comics et les jeux vidéos. L'arrivée de la superbe voisine, Penny, va les obliger - certains plus que d'autres - à s'intéresser davantage à la vie "réelle" et aux relations humaines.